异位性皮炎与IgE过高的免疫发病机制，补充抗过敏益生菌康敏元加强型降IgE对纠正过敏病因的重要性

　　摘要：皮肤过敏的免疫发病机制与过敏体质免疫球蛋白E（IgE）异常，皮肤过敏异位性湿疹的诊断与抗过敏益生菌康敏元加强型降低IgE并调节免疫的重要性 。IgE是过敏发生时的重要免疫诊断指标，而IFN-γ能够辅助TH1与TH2间的平衡，抗过敏益生菌康敏元加强型主要可调控TH2细胞激素（cytokine）分泌量，进而调节免疫细胞活性平衡并有助于减少血清中特异性IgE抗体的生成，迅速缓解过敏症状，在调整过敏体质中扮演极重要的角色。

　　常见的皮肤过敏性疾病为特应性皮炎（atopic dermatitis），又名“异位性湿疹”、“神经性皮炎”、“顽固性皮肤瘙痒症”“遗传过敏性皮炎”等，是一种具有与遗传过敏素质密切相关的皮肤炎症性疾病，多见于儿童和青少年。特征是皮肤瘙痒，皮疹多形性并伴有渗出倾向。除具有湿疹的临床表现外，还具有以下四个特点：①有容易患哮喘、过敏性鼻炎、湿疹的家族倾向；②对异种蛋白过敏；③血清中IgE增高；④血液中嗜酸粒细胞增多。

　　特应性皮炎患者皮肤屏障功能受损，使得自身抗原的暴露成为可能。自身抗原能激发特应性皮炎患者的速发变态反应，并能激活白细胞使其增殖。自身抗原与某些环境变应原在结构和功能上均有相似之处，且重度特应性皮炎患者血清中常可同时检测到多种抗环境变应原的特应性IgE，推测自身抗原的产生可能是由外来抗原致敏后所诱发。

　　（二）免疫发病机制

　　1．免疫球蛋白异常
　　大量特应性皮炎患者的血清证实了抗IgE自身抗体的存在，而在正常人中则很少出现。根据以前的报道，大于50%或80%的特应性皮炎患者存在抗IgE抗体。这种抗IgE抗体的存在能导致血清总IgE水平的升高。由于纯化血清中抗IgE抗体仍有一定的难度，且在临床前动物模型和实验室细胞模型中IgE和抗IgE抗体形成的免疫复合物浓度很低，因此尚不能准确地确定抗体的生物活性。临床观察发现:有些特应性皮炎患者存在低水平IgE仍表现IgE的自身反应性，而有些高IgE水平的患者则未出现IgE自身反应性。并且那些存在IgE自身反应性的特应性皮炎患者常存在严重的皮损，而且随病情的恶化IgE的自身反应性增强，因此有人提出IgE的反应性与疾病的活动性有关。

　　IgE在导致特应性皮炎皮肤炎症中起多种作用。特应性皮炎患者接触、食入或吸入过敏原后，过敏原吸附在肥大细胞表面IgE分子，导致肥大细胞在15～60 min内释放各种介质、细胞因子、白细胞趋化因子等到局部，引起红斑和瘙痒等表现，这称为IgE依赖的皮肤早发相反应(early-phase reaction，EPR)。EPR后3～4 h，即进入IgE依赖的迟发相反应(1ate-phase reaction，LPR)，此时使毛细血管内皮细胞表达白细胞粘附分子，随后伴有嗜酸粒细胞、中性粒细胞和单一核细胞浸润，前两者于LPR发生后6～8 h达高峰，而单一核细胞于LPR发生后24～48 h达高峰。这些浸润细胞其I1-3、IL-4、IL-5等mRNA表达增强，而IFNr mRNA表达无显著变化，提示由IgE依赖的LPR所介导的T细胞反应属Th2型。这一反应过程是炎症细胞在局部增多的启动环节。IgE介导的抗原递呈被认为在特应性皮炎发病中起关键作用，抗原递呈细胞(APC)在皮肤中主要是朗格汉斯细胞，其表面存在3种IgE受体。在特异性IgE介导下，APC将抗原递呈给T细胞使之能力增加达100倍，这一效应称为“抗原集中”或“强化的抗原递呈”促进免疫反应。T细胞激活后，可以促进特异性B细胞产生大量的特异性IgE，后者又反过来促进APC抗原递呈功能。除朗格汉斯细胞之外，还存在一种免疫表型和超微结构均不同于其他细胞的炎症性树突状表达细胞(IDEC)。其可协同朗格汉斯细胞功能，并作为一种前炎症细胞，与EOS共同介导Th2反应向Thl转化⒇。巨噬细胞表面同样存在IgE受体，尤其是低亲和力IgE受体(FeERI)。特异性IgE可以借FcERI与巨噬细胞粘附，使巨噬细胞激活并释放白三烯、血小板活化因子、IL_1和TNF，从而促进炎症反应。

　　补充抗过敏益生菌康敏元加强型降IgE对纠正过敏病因的重要性结论：[临床与研究成果]
　　一、 IgE变化量
　　补充康敏元加强型抗敏益生菌使过敏患者血清中的IgE浓度显著下降，且刺激免疫细胞IFN-γ分泌量上升，减少人体受过敏原的刺激，证实能够调整过敏反应免疫系统的作用。
　　二、 降低发炎介质
　　趋化激素也叫免疫细胞激素分泌，这一发炎介质在人体发炎后或过敏发生后会大量分泌，因此也被视为重要的发炎与过敏反应指标，补充康敏元加强型抗敏益生菌其血液中的发炎介质分泌显著降低，最大程度的反应在呼吸道可缓解气喘及皮肤黏膜过敏反应，具有调整过敏体质的能力。

　　三、 降低肺呼吸阻力
　　康敏元加强型对于哮喘合并过敏性鼻炎确实有改善效果，尤其在夜间更能增加呼吸道畅通，且随着服用时间增加而效果更好，大大提升过敏患者的生活质量不再影响到隔日的工作与学习。

　　四、 改善TH1与TH2细胞比值
　　补充康敏元加强型抗敏益生菌后有助于减少过敏反应相关细胞激素IL-4、IL-5以及减少IFN-α与IL-13的分泌量，可直接降低Th2细胞的活性；其次，可刺激脾脏细胞增加细胞激素IL-10、IL-12与IFN-γ干扰素的分泌，使T细胞免疫反应趋向Th1路径，发挥着免疫调节，调整过敏体质，改善过敏症状的重要作用。

　　另外，约有7%患者特别是年轻者有IgA缺陷。Taylor指出，在有家族异位性表现的婴儿中，出生3个月时IgA有暂时降低，以后至1岁时升高至正常范围。他推测婴儿早期IgA的缺陷，使黏膜对食入或吸入性抗原无保护作用。多数抗原的吸收是通过婴儿肠道黏膜进入体内，刺激产生大量IgE，从而产生异位性皮肤过敏状态。

　　2．超抗原 超抗原(super antigen)是指一类可与APC上MHCⅡ类分子和T细胞受体(TCR)Vp区结合而刺激T细胞活化增殖的抗原。超抗原具有以下特征：不需在APC内处理，而以完整的蛋白质分子与MHCⅡ类分子结合成复合物；非MHC限制性，即虽需要MHCⅡ类分子呈送给T细胞，但T细胞不受MHC限制；TCRvβ特异性。超抗原可以刺激T细胞产生大量细胞因子，也可激活自身反应性T细胞，参与某些变态反应性疾病发生。超抗原还可以增加B7-2的表达和IgE的产生，诱导嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒，释放组胺，从而加重瘙痒等症状。临床上发现，特应性皮炎可因皮肤真菌、细菌、病毒感染恶化。

　　3．Th1/Th2失衡 特应性皮炎患者外观正常的皮肤和急性皮损中的T细胞以及循环T细胞均呈现IL一4、IL一5、IL一13

　　表达增高和IFN一γ表达降低，特应性皮炎皮损中IL-10 mRNA亦呈高表达。近来研究提示，Th2型和Th1型细胞因子与特应性皮炎皮损发生关系密切，不同时期及不同程度的皮损中细胞因子表达水平有差别。比较发现，特应性皮炎非皮损区表达IL一4和IL一12数量增多。而表达IL一5和IFN一γ 数均未增加；急性和慢性炎症皮损表达IL一4、IL一5和IL一13细胞数显著高于正常人。慢性期皮损中IL一4和IL一13表达细胞数相对于急性期较少。而IL一5和IFN一γ 表达细胞数增加。提示在特应性皮炎不同时期，Th细胞反应不一，急性期以Th2为主,慢性期则Th1反应明显增强。

　　研究表明，导致Thl／Th 2极化的因素包括：抗原剂量、种类、给予途径、与TCR的结合能力、遗传背景因素和体内当时的激素水平等。在鼠表皮致敏特应性皮炎模型中，证实搔抓会诱导Th 1型向Th2型转化。此外，在婴幼儿期如果感染次数减少或缺乏Thl极化信号(如外毒素)，将会导致13后倾向于发生以Th为主的变态反应。另外，细胞因子信号抑制基因(Suppressors of cytokine signalling，SOCS)-3和SOCS-5则通过负向调节IL-12受体和IL-4受体介导的信号传导来分别调控Th2和Thl细胞分化。Txk是无受体的酪氨酸激酶Tec家族的一员，仅在Thl和Th0中表达，是Thl特异性转录因子，可直接激活IFN-γ 基因表达。Arakawa等通过半定量RT-PCR发现特应性皮炎外周血单个核细胞在无任何刺激下GATA-3和SOCS-3 mRNA水平升高，Txk mRNA水平下降。此外，外周血中CLA+ CD45RO+ 记忆／效应T细胞高度表达Fas和Fas配体，尤其是Thl细胞，进行活化-诱导细胞死亡，使外周血以Th2细胞为主（21）。

　　[诊断标准]

　　主要根据家族或个人有“异位性”病史，皮损特点—即在婴儿期呈急性或亚急性湿疹，好发于面颊部及额部，多为生后一个多月的婴儿；儿童期及青年期则为亚急性或慢性湿疹，好发于四肢屈侧，特别是肘、膝窝；或呈痒疹状，则好发于四肢伸侧。目前国际常用的诊断标准为Hanifin及Rajka所制定的标准（表1）。我国康克非根据国内情况做了修改（表2）。1996年Williams为了更便于普通人群的流行病学调查，制定了一个诊断特应性皮炎的最低标准（表3）。

　　表1 Hanifin及Rajka对特应性皮炎的诊断标准

　　【基本特征】

　　1． 瘙痒

　　2． 典型的皮损形态和分布，成人屈侧苔藓化或线状表现，婴儿和儿童面部及伸侧受累

　　3． 慢性或慢性复发性皮炎

　　【次要特征】

　　个人或家族遗传过敏史（哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎）

　　1． 干皮症 12. 锥形角膜

　　2． 鱼鳞病/掌纹症/毛周角化症 13.前囊下白内障

　　3． 即发型（Ⅰ型）皮试反应 14.眶周黑晕

　　4． 血清IgE增高 15.苍白脸/面部皮炎

　　5． 早年发病 16.白色糠疹

　　6． 皮肤感染倾向（特别是金黄色葡萄 17.颈前皱折球菌和单纯疱疹）/损伤的细胞中介免疫 18.出汗时瘙痒

　　7． 非特异性手足皮炎倾向 19.对羊毛过敏

　　8． 乳头湿疹 20.毛周隆起

　　9． 唇炎 21.对饮食敏感

　　10．复发性结合膜炎 22.病程受环境或情绪影响

　　11．Dennie-Morgan眶下褶痕 23.白色划痕/延迟发白

　　注：凡符合上述基本特征中3项或3项以上，加次要特征中3项或3项以上即可诊断为特应性皮炎。

　　表2 康克非制定的特应性皮炎的诊断标准

　　基本特征和次要特征

　　1. 瘙痒性、慢性、复发性皮炎，在婴儿、孩童期主要分布在面及四肢伸屈侧，表现为炎性、渗出性、湿疹性皮损，青少年后主要分布于四肢屈面及（或）伸面，表现为苔藓化

　　2．个人或家庭中的遗传过敏史（哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎）
遗传相关：1.早年发病；2. 干皮症/鱼鳞病/掌纹症

　　3.免疫异常相关：Ⅰ型变态反应相关的：过敏性集合膜炎/食物敏感/外周血嗜酸性粒细胞增高/血清IgE增高/Ⅰ型皮试反应；

　　4.免疫缺陷有关的：皮肤感染倾向（金黄色葡萄球菌和单纯疱疹）/损伤的细胞免疫

　　5.生理及（或）药理学异常相关：面部苍白/白色划痕/乙酰胆碱延迟发白；

　　6.毛周隆起/非特异性手足皮炎/眶周黑晕

　　注：凡有基本特征者或基本特征中第1项加次要特征中任何3项者（每1项中任何一点）可诊断为特应性皮炎

　　表3 Williams制定的特应性皮炎的诊断标准

　　必须具有皮肤瘙痒史，加以下3条或3条以上：

　　1．屈侧皮肤受累史，包括肘窝、胭窝、踝前或颈周（10岁以下儿童包括颊部）

　　2. 个人哮喘或过敏性鼻炎史(或一一级亲属4岁以下儿童发生特应性皮炎史)；

　　3．全身皮肤干燥史

　　4．屈侧有湿疹

　　5．2岁前发病（适用于大于4岁者）

　　[治疗]

　　（一） 一般防治原则

　　1． 尽量避免一切外来的刺激，避免丝、毛织品或纤维衣着直接接触皮肤，不要用力搔抓和摩擦。

　　2． 避免过度的皮肤清洗，特别是用热水肥皂或消毒药水烫洗。衣服、床单、尿布要勤洗换。不要用橡皮或塑料布包扎局部。

　　3． 室内温度不要太高，衣被不要过暖，减少汗液分泌的刺激。

　　4． 尽量减少环境中的变应原，如屋尘，螨、毛、人造纤维、真菌等。

　　5． 注意饮食的性质、配制方法和哺育时间的间隔，详细调查患儿对食物的敏感反应，排除其敏感食物或进行脱敏。

　　6． 经常注意消化功能情况：如便秘或消化不良等。

　　（二） 药物及物理治疗

　　1． 系统性药物

　　★☆☆☆☆免疫抑制剂：环孢素A（CyA），研究证明口服CyA（5mg/kg/d）治疗对常规药物抵抗的严重特应性皮炎患者，有确切疗效。一般用药1周内见效，2周内疗效最明显，之后开始减量，在减量过程中可配合一些辅助治疗，如UVA或UVB照射，以防止病情的反跳。麦考酚酯（MMF）,商品名“骁悉”，MMF同其他免疫抑制剂相比，肝、肾毒性较小，骨髓抑制作用轻微，不需进行血浆浓度的检测，常见的不良作用是胃肠道反应及中性粒细胞减少。

　　★★★★★免疫调节剂：①口服抗过敏益生菌（康敏元加强型）可刺激脾脏细胞分泌干扰素-γ，可抑制Il-4介导的IgE的产生，诱导初始T细胞向Th1细胞分化，降低IL-4及IL-5表达，并抑制Th2细胞分化。Jang等l51在一项随机、安慰剂对照研究中，用高剂量IFN一γ(1．5×10 IU／m )治疗2l例特应性皮炎患者，用低剂量IFN一γ o．5x 10 IU／m )治疗20例，每周3次，皮下注射，共治疗12周，对照组不用IFN一γ。结果治疗组的特应性皮炎严重度指数明显下降(P<0．05)，患者睡眠质量提高。低剂量组与高剂量相比，后者起效更快，6周即可观察到明显效果，两者疗效均稳定，随访8周无1例复发。为既能达到理想疗效又能节约患者的费用及考虑到儿童过敏治疗的安全性，通过补充抗过敏益生菌活菌制剂康敏元加强型可以在治疗的早期阶段剂量加倍，症状控制后使用低剂量抗过敏益生菌补充。②静脉内大剂量免疫球蛋白注射（HdIVIG）目前HdIVIG治疗特应性皮炎的试验研究仍处于探索阶段。

　　★★★☆☆白三烯拮抗剂 目前用于治疗特应性皮炎的白三烯拮抗剂有两类：LT受体拮抗剂和LT合成抑制剂， 前者是半胱氨酸白三烯(LTC4、LTD4及LTE4)受体拮抗剂，如札鲁司特(zafirlukast)和孟鲁司特(montelukast)；后者为5一脂氧合酶抑制剂，如齐留通（zileuton）。

　　★★☆☆☆抗细菌及抗真菌治疗：对于有感染征象，如皮损有脓痂或渗出明显，或皮损查菌阳性的特应性皮炎患者有必要应用抗生素。若皮损面积小，局部外用抗生素，如匹罗莫星软膏；如皮损面积较大，则系统给予抗生素，金黄色葡萄球菌对青霉素或红霉素产生耐药．最好口服头孢菌素或双氯青霉素，成人0．25 g，每日4次，儿童按25～5O mg/kg/d 给药，分2次服用。对皮损中可检测到白念珠菌或糠秕马拉色菌或血清中有糠秕马拉色菌特异性抗体的特应性皮炎患者应系统给予抗真菌治疗。

　　★★☆☆☆抗细胞因子抗体治疗：抗CD4抗体、抗CD25抗体、IgE拮抗剂（康敏元）等，利用特异性中和抗体、封闭或免疫调节已成为有希望的治疗特应性皮炎的策略。

　　2．光疗：高剂量（80-130J/m2）中剂量（40-60J/m2）的UVA1，窄波UVB（311-313nm）对于特应性皮炎有一定疗效；

　　3.外用药物：他克莫司、匹美克莫司、辣椒辣素、多塞平搽剂、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂等。

　　[病因及发病机制]
　　目前对特应性皮炎（包括湿疹、异位性皮炎）的病因与发病机制尚未完全阐明，可能与遗传因素、免疫因素、环境因素等因素有关。

　　（一）病因

　　1．遗传因素 特应性皮炎具有明显的家族聚集倾向，若双亲中一方患病，子女发病风险增加2倍；若双亲均患病，子女发病风险增加3倍。双生子研究显示单卵双生子和双卵双生子患病一致率分别为72%~86%和21%~23%。⑶⑷ 大量资料显示特应性皮炎不是简单的显形或者隐性遗传，而是多基因遗传。目前研究多从某些侯选基因出发，且多集中于表达皮肤免疫系统如细胞因子或细胞表面受体或调控IgE产生等成分的基因。特应性皮炎的侯选基因包括FcεRI和Th2细胞因子。FcεRIβ基因的变异可能对IgE产物起调节作用。Lee等认为特应性皮炎的易感区域位于染色体3q21⑸，该区域编码共刺激信号CD80和CD86，可调节T细胞介导的免疫反应。Cookson等将特应性皮炎定位于染色体1q21、17q25和20p⑹,其中1q21包含一系列调节表皮分化的基因。Beyer等发现特应性皮炎连锁在染色体13q12-q14和5q31-q33⑺。Br特应性皮炎ley等将特应性皮炎定位在3p22-p24、18q21⑻。Soderhall等将特应性皮炎定位在14q11、11q13和5q31-33⑼，其中11q13是IgE高亲和力受体Iβ链基因位点。

　　2．环境因素

　　（1）卫生假说 目前，关于特应性疾病在发达国家发病率逐年升高的现象，有学者认为与卫生条件、抗生素的广泛应用有关，即所谓的卫生假说（hygiene hypothesis）。该假说认为由于发达国家公共卫生事业的发展，使得居民自幼从居住环境中感染病原微生物的几率减小，微生物刺激机体产生免疫应答的几率亦随之减小，进而导致机体免疫自稳失衡，产生以Th2型反应为主的免疫状态，使得居民更易患变态反应性疾病⑽，因此早期感染或暴露在有微生物来源的环境可降低特应性皮炎的发病风险。但亦有研究显示早期显著的临床感染反而与特应性皮炎发病风险升高有关。

　　(2)变应原 包括吸入性变应原（屋尘螨、花粉等）、食物、动物皮毛、日常接触的化学物质⑵、感染性变应原等。食物作为变应原可诱发特应性皮炎，研究发现69%重度特应性皮炎和53%中度特应性皮炎患儿对食物过敏⑿.90%的食物变应原见于鸡蛋、牛奶、花生、大豆及小麦，其中又以鸡蛋最为常见⒀。约1/3对食物过敏的儿童特应性皮炎在1~3岁可逐渐失去对食物的超敏反应性，其预后主要取决于致敏食物的种类、特异性IgE水平、患者禁食的依从性。3岁以后患儿通常对食物过敏原耐受，开始对屋尘螨、花粉动物皮屑等吸入物过敏。以吸入物在特应性皮炎非皮损区行斑贴实验，30%~50%患者出现湿疹样皮损。在感染性变应原中，金黄色葡萄球菌（金葡菌）作为最常见的致病菌，在特应性皮炎致病机制中的作用及地位最为人关注。90%以上的特应性皮炎患者皮损中能检测到葡萄球菌，许多研究表明葡萄球菌促进皮肤炎症主要是通过释放一组已知为超抗原的毒素，这些毒素能引起T细胞及巨噬细胞的激活。50%以上特应性皮炎患者皮损中的葡萄球菌可释放肠毒素A和B，大多数特应性皮炎患者血中可检测到针对皮肤表面葡萄球菌毒素的特异性IgE抗体⒁，特应性皮炎的严重程度与IgE抗超抗原抗体间存在相互促进作用。

　　（3）季节，温度，精神和职业等因素 约60%~90%的患者受季节影响，一般冬重夏轻。冷、热及环境气候的急剧变化，突然大量出汗亦可为恶化或诱发因素。接触羊毛、纺织品、粉尘和高温作业的职业发病率较高。